Suonensisäinen C-vitamiinihoito

Jos olet kiinnostunut vain tapaustutkimuksista, vyörytä sivua alas kohtaan tapaustutkimuksia. Lyhyt esitys on luettavissa tästä.

Riordan Clinic Research Institute, helmikuu 2013

Riordan klinikan suonensisäinen C-vitamiiniohjelma, jossa suonensisäistä askorbaattihappoa käytetään kemoterapiaan vaikuttavana aineena

Johdanto

C-vitamiini (askorbaatti, askorbiinihappo) on vahva vesiliukoinen antioksidantti, joka parantaa myös solujen välisen sidekudoksen (kollageeni) tuotantoa ja on tärkeä oikealle immuunisolun tuotannolle (Hoffman, 1985; Cameron, et al., 1979). Sillä on myös avaintehtävä L-karnitiinin synteesissä (tuotanto), kolesteroliaineenvaihdunnassa, sytokromi P-450:n toiminnassa ja välittäjäaineen synteesissä (Geeraert, 2012). Riordanin suonensisäinen C-vitamiiniohjelma tarkoittaa hidasta C-vitamiinin infuusiota 0,1-1,0 gramman annoksena painokiloa kohden (Riordan, et al., 2003). C-vitamiinin käyttö suonensisäisesti on lisääntynyt viime aikoina integratiivisen ja ortomolekylaarisen lääketieteen käyttäjien keskuudessa. Noin 300 käyttäjän keskuudessa vuosien 2006-2008 välillä suoritetun tutkimuksen mukaan noin 10 000 potilasta sai keskimäärin 0,5 g/kg annoksen ilman merkittäviä haittavaikutuksia (Padayatty, et al., 2010). Vaikka suonensisäisesti annetulla C-vitamiinilla on saattanut olla monia eri käyttötapoja esimerkiksi infektioita vastaan (Padayatty, et al., 2010), nivelreuman hoidossa (Mikirova, et al., 2012), eniten se on herättänyt kiinnostusta mahdollisena syövän tukihoitona. Syövänhoitoon C-vitamiinia ehdotettiin ensimmäisen kerran 1950-luvulla. Sen tehtävä sidekudoksen tuotannossa ja suojaamisessa johti tutkijat hypoteesiin, että askorbaatin täydentäminen suojaisi normaalia kudosta kasvaimen leviämiseltä (McCormick, 1959; Cameron, et al., 1979). Koska syöpäpotilaat usein kärsivät myös C-vitamiinin puutoksesta (Hoffman, 1985; Riordan, et al., 2005), sen täydentäminen saattaa parantaa potilaan terveyttä ja hyvinvointia (Henson, et al., 1991). Cameron ja Pauling havainnoivat terminaalipotilaiden hengissä säilymisen nelinkertaistuneen suonensisäisillä arkorbaatti-infuusioilla suun kautta nautitun C-vitamiinin kanssa (Cameron & Pauling, 1976). Mutta kahden sokkoutetun kliinisen tutkimuksen mukaan suun kautta nautitusta askorbaatista ei ollut hyötyä. Tutkimuksen suoritti Mayoklinikka (Creagan, et al., 1979; Moertel, et al., 1985). Suonensisäisen askorbaatin perusteet syövän hoidossa voidaan esittää lyhyesti seuraavasti:

• Plasman askorbaattipitoisuudet millimooleina voidaan turvallisesti saavuttaa suonensisäisillä infuusioilla.
• Millimoolipitoisuuksina askorbaatti on valikoiden toksinen syöpäsoluille in vitro ja kykenee ehkäisemään angiogeneesiä (uusien verisuonien muodostuminen kasvaimessa) in vitro ja in vivo.
• C-vitamiini voi kertyä kasvaimiin. Merkittävää kasvaimen kasvun estymistä tavataan (koe-eläimillä) kasvaimen sisäisen pitoisuuden ollessa 1 millimoolia tai enemmän.
• Julkaistuissa tapaustutkimuksissa kerrotaan syövän vastaisesta vaikutuksesta, potilaiden hyvinvoinnin parantumisesta ja tulehdusmarkkerien alenemisesta ja kasvaimen kasvun vähenemisestä.
• 

  I vaiheen kliiniset tutkimukset osoittavat, että C-vitamiinia voidaan antaa suoneen turvallisesti haittavaikutusten ollessa vähäisiä. Riordan klinikka on hoitanut satoja syöpäpotilaita (kuva 1) Riordanin ohjelmalla. Samaan aikaan Riordan Clinic Research Institute (RCRI) on tutkinut suonensisäisen C-vitamiinihoidon mahdollisuuksia yli 30 vuoden ajan. Tutkimuksemme sisältävät in vitro kokeita, eläinkokeita, farmakokineettisiä analyysejä ja kliinisiä kokeita. Riordanin suonensisäinen C-vitamiiniohjelma tutkimustuloksineen (RCRI:n ja muiden tekeminä), jotka ovat olleet motiivina sen käyttöön, esitetään seuraavassa.

Tieteellinen tausta

Farmakokinetiikka

C-vitamiini on vesiliukoinen ja sitä rajoittaa sen imeytymisaste suun kautta nautittuna. Vaikka askorbaatti pyrkii kertymään lisämunuaisiin, aivoihin ja joihinkin valkosolutyyppeihin, plasman pitoisuus pysyy suhteellisen matalana (Hornig, 1975; Keith & Pelletier, 1974; Ginter, et al., 1979; Kuether, et al., 1988). Levinen ja kumppanien aineisto osoittaa, että terveiden aikuisten plasman pitoisuus pysyi alle 100 µM, vaikka otettiin 2,5 g päivässä suun kautta (Levine, et al., 1996). Syöpäpotilaille on tyypillistä C-vitamiinin puutos: 1. vaiheen tutkimuksen mukaan 22 terminaalipotilaasta 14 kärsi C-vitamiinin puutoksesta. Kymmenellä ei ollut havaittavaa askorbaattia plasmassa (Riordan, et al., 2005). Tämä näkyy kuvassa 2. Mayland ja kumppanit totesivat, että 30 %:lla hoivakodin potilaista oli C-vitamiinin puutos (Mayland, et al., 2005). Puutos (alle 10 µM) korreloi kohonneen CRP-tason (tulehdusmarkkeri C-reaktiivinen proteiini) kanssa ja lyhyempi hengissä säilymisaika. Kun otetaan huomioon C-vitamiinin merkitys sidekudoksen tuotannossa, immuniteettijärjestelmän toiminnassa ja antioksidanttisuojauksessa, ei ole yllättävää, että askorbaatin vajauksesta kärsivät potilaat selviytyvät huonosti puolustuksen luomisessa syöpää vastaan. Tämä osoittaa myös, että C-vitamiinivarastojen täydentäminen toimii tukihoitona näille potilaille, kun C-vitamiinia annetaan suonensisäisesti yli 10 mM:n huippupitoisuuksina (Casciari, et al., 2001; Padayatty, et al., 2004) ilman merkittäviä haittavaikutuksia potilaille. Kuvassa 3 esitetään plasman askorbaattipitoisuudet, jotka saavutetaan suonensisäisellä C-vitamiini-infuusiolla Riordan klinikalla. Kuvassa on kahden henkilön

farmakokineettinen aineisto. Heille oli annettu 80 minuutin C-vitamiini-infuusio. Nämä plasman huippupitoisuudet ovat kaksi suuruusluokkaa yli sen, mitä havaitaan C-vitamiinia suun kautta nautittaessa. Tämä viittaa siihen, että suonensisäinen C-vitamiini saattaa olla tehokkaampi kuin suun kautta nautittu C-vitamiini palauttamaan köyhtyneet C-vitamiinivarastot syöpäpotilailla. Riordanklinikan lääkärit ovat havainneet, että (a) korkeimmat suonensisäisellä infuusiolla saavutetut plasmapitoisuudet ovat yleensä pienempiä syöpäpotilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla, mistä voi päätellä, että heidän tyhjentyneet kudoksensa toimivat C-vitamiini “nieluna” ja (b) useita suonensisäisiä C-vitamiini-infuusioita saaneiden syöpäpotilaiden plasman askorbaattipitoisuus kohoaa vähitellen normaalille tasolle, kun varastot täydentyvät riittävillä C-vitamiiniannoksilla.

Askorbaattitäydennyksen lisäksi suonensisäinen C-vitamiini saattaa tehdä onkologeille mahdolliseksi hyödyntää joitakin kiintoisia ominaisuuksia syöpää vastaan, esimerkiksi suuriannoksisen suonensisäisen C-vitamiinin kykyä saada aikaan kasvainsolujen apoptoosia, ehkäistä angiogeneesiä ja alentaa tulehdusta. Näitä toimintoja tukeva in vitro- ja in vivo-aineisto viittaa siihen, että ne saattavat olla merkityksellisiä noin 2 mM:n askorbaattipitoisuuksilla. Kuvien 3 ja 4 mukaan nämä plasman pitoisuudet voidaan saavuttaa lisäämällä annostusta vähitellen. A 2-compartment mallia voidaan käyttää ennustamaan plasman suurinta ja “keskimääräistä” pitoisuutta keskikokoisella aikuisella tietyllä suonensisäisellä C-vitamiiniannoksella. Tämä laskelma osoittaa, että tunnin kestävä 50 gramman infuusio tuottaa enimmillään noin 18 mM:n plasman pitoisuuden ja keskimäärin 2,6 mM, mikä on kohtuullinen tavoite tuottamaan vaikutuksia syöpää vastaan.

Peroksidiin perustava sytotoksisuus

Normaaleina fysiologisina pitoisuuksina (0,1 mM) C-vitamiini on tärkeä vesiliukoinen antioksidantti (Geeraert, 2012). 1 mM:n yhtäjaksoisina pitoisuuksina annettuna askorbaatti kuitenkin laukaisee redox-syklin (redox = hapetus-, pelkistys) voi aiheuttaa vetyperoksidin kertymisen, joka on valikoivasti toksinen kasvainsoluille (Benade, et al., 1969; Riordan, et al., 1995; Casciari, et al., 2001; Chen, et al., 2005; Frei & Lawson, 2008). Tämä johtaa usein apoptoosiin. Tutkiakseen tätä sytotoksista vaikutusta kolmiulotteisesti RCRI käytti kiinteissä kasvaimissa onttoa kuitua in vitro. Kuvassa 6 esitetään kasvavien paksusuolen syöpäsolujen histologia. Dual staining annexin V and propidium iodide virtaussytometria osoitti apoptoosin merkittävää lisääntymistä ja selviytymisfraktioiden alenemista 1 mM - 10 mM alueella. Toksisuuteen tarvittavat askorbaattipitoisuudet HFST-mallissa (LC50 = 20 mM) kahden päivän itämisajalla olivat paljon korkeammat kuin kuin yleensä havaitaan solun yksimolekyylikerroksissa. Sytotoksista kynnystä voitaisiin madaltaa merkittävästi (LC50 = 4 mM) käyttämällä alfalipoiinihappoa askorbaatin kanssa. Muut raportit osoittavat, että askorbaatin sytotoksisuutta syöpäsoluja vastaan voidaan vahvistaa käyttämällä sitä medadionen (Verrax, et al., 2004) tai kuparia sisältävien yhdisteiden kanssa (Gonzalez, et al., 2002).

Monet laboratoriotutkimukset eläimillä maksa-, haima-, paksusuolisyövässä, leukemiassa, eturauhassyövässä ja mesotheliomassa vahvistavat, että sytotoksisuudeltaan riittävät askorbaattipitoisuudet voidaan saavuttaa in vivo ja että hoidot voivat vähentää kasvaimen kasvua (Chen, et al., 2008; Verrax & Calderon, 2009; Du, et al., 2010; Belin, et al., 2009; Yeom, et al., 2009; Pollard, et al., 2010). Kuvassa 7 on aineistoa, jossa L-10 mallia käytettiin marsuilla. Ihon alle asetetut L-10 kasvainsolut leviävät lymfasolmukkeisiin. Kokonaiskasvainkuorma (primaari ja metastoitunut) määriteltiin 30 päivää kestäneen kasvaimen kasvun 18 päivää kestäneen askorbaattihoidon jälkeen. Huomaa, että tässä mitattiin varsinainen kasvaimen sisäinen askorbaatti ja että kasvaimen koon ja kasvaimen askorbaatin välinen korrelaatio on vahva askorbaatin antamistavasta riippumatta. Kasvaimen kasvun estymisprosentti verrokkeihin verrattuna oli noin 50 % kasvaimen sisäisen askorbaatin 1 mM pitoisuuksina ja 65 %, kun kasvaimen sisäisen askorbaatin taso ylitti 2 mM. Tässä tutkimuksessa käytetty askorbaattiannos oli 500 mg/kg/päivä. Tutkijamme tarkastelivat myös selviytymisaikoja BALP/C-hiirillä, joilla oli S180 sarkoomia. 

Tulokset ovat kuvassa 8. Hoitamattomien hiirien keskimääräinen hengissä säilyminen oli 35,7 päivää implantoinnin jälkeen, askorbaatilla (700 mg/kg/day) hoidettujen selviytymisen ollessa 50,7 päivää. Näissä eläinkokeissa havaittu vaikuttavuus voi tietenkin johtua suorista sytotoksisuustekijöistä ja muista tekijöistä kuten angiogeneesin ehkäistymisestä (Yeom, et al., 2009) tai muista biologisen vasteen muutoksista (Cameron, et al., 1979).

Angiogeneesin estyminen

Kasvaimen angiogeneesi tarkoittaa uusien verisuonien kasvua kasvaimessa. Sen katsotaan olevan ratkaiseva tekijä kasvaimen kasvussa ja metastoitumisessa. Kirjallisuudessa esitettyjen raporttien mukaan askorbaatin vaikutus kollageenin muodostumisessa voi ehkäistä uusien verisuonien muodostumista (Ashino, et al., 2003) siten, että askorbaatti ehkäisee angiogeneesille välttämättömiä geenejä (Berlin, et al., 2009) ja että se saattaa vaikuttaa angiogeneesiin vaikuttamalla hypoksiaa vaikuttavaan tekijään (Page, et al., 2007). Riordanklinikan tutkijat arvioivat angiogeneesin ehkäistymisen käyttämällä neljää eri kokeellista mallia. Kaikissa tapauksissa angiogeneesiä estävä vaikutus tapahtuu 1-10 mM:n pitoisuuksilla (Mikirova, et al., 2008; Mikirova, et al., 2012).
Askorbaatti ehkäisee mikroverisuonien muodostumista endoteelisoluissa pitoisuudesta riippuvalla tavalla. Ehyiden mikroverisuonien määrä väheni puoleen 11 mM:n pitoisuuksilla.  

Määrä, jolla endoteelisolut voivat liikkua viljelmässä täyttämään niiden välisen tilan, pieneni, kun 5,7 mM askorbaattia lisättiin sen jälkeen, kun aukko syntyi. Askorbaatti vähensi myös ATP:n tuotantoa 20 % näissä endoteelisoluissa, mutta ei vaikuttanut solujen elinkelpoisuuteen.

Hiirien ihon alle implantoiduissa matrigeelitulpissa (matrigel plugs) mikroverisuonien tiheys oli merkittävästi alempi hiirillä, jotka saivat 430 mg/kg joka toinen päivä kahden viikon ajan. Eläinkokeissa ja kliinisissä tapaustutkimuksissa, missä suuret askorbaattiannokset osoittavat tehon kasvaimia vastaan, tämä hyöty saattaa olla osoituksena terapeuttisesta synergiasta, joka johtuu sekä angiogeneesin estymisestä että suorasta sytotoksisuudesta tai muista syistä. Kliinisen aineiston tulehdusmodulaation analyysi osoittaa, että tulehdus on ongelma syöpäpotilailla ja että se voi laskea suonensisäisen C-vitamiinihoidon aikana (Mikirova, et al., 2012). CRP:tä käytettiin tulehdusmarkkerina, kuten kirjallisuudessa esitetyt raportit osoittavat, että koholla oleva CRP korreloi huonon potilasennusteen kanssa (St. Sauver, et al., 2009). Riordan klinikalla analysoiduista syöpäpotilaista yli 60 prosentilla CRP oli yli 10 mg/L ennen suonensisäistä C-vitamiinihoitoa. Tämä parannus oli selvempi 86 ± 13 %:lla potilaista, joiden CRP oli koholla (yli 10 mg/L99). Yksittäisten arvojen vertailu ennen ja jälkeen hoidon esitetään kaaviossa 10A. Koska monet koehenkilöt tässä tietokannassa olivat eturauhassyöpäpotilaita, tutkimme PSA-arvot ennen hoitoa ja sen jälkeen. Tämä esitetään kaaviossa 10B. Useimpien eturauhaspotilaiden PSA-arvo laski suonensisäisen C-vitamiinihoidon aikana. Tämä ei pitänyt paikkaansa muiden markkerien kohdalla, kuten kaaviosta 10C nähdään. Joidenkin koehenkilöiden sekä kasvainmarkkeri- että CRP-tiedot olivat käytettävissä ennen suonensisäistä C-vitamiinihoitoa ja sen jälkeen. Näissä tapauksissa kasvainmarkkerin ja CRP:n välisen korrelaation (r2 = 0,62) muutos suonensisäisen C-vitamiinihoidon välillä oli vahva. Tämä on yhdenmukainen kirjallisuudessa esitettyjen havaintojen kanssa, joiden mukaan eturauhaspotilaiden CRP- ja PSA-arvojen välillä vallitsee korrelaatio (Lin, et al., 2010). Myös sytokiiniarvot tukevat suonensisäisen C-vitamiinihoidon potentiaalista vaikutusta tulehduksen alentamisessa: proinflammatoristen sytokiinien IL-1a, IFN-?, IL-8, IL-2, TNF-a ja eotaxin laskivat ratkaisevasti 50 gramman askorbaatti-infuusion jälkeen ja kolmen viimeksi luetellun sytokiinin tapauksessa lasku pysyi koko suonensisäisen 50 g:n C-vitamiinihoidon ajan (Mikirova, et al., 2012).

Sytostaattihoitoristiriita
Käsitykset, että askorbaatti on antioksidantti ja että se keräytyy kasvaimiin (Agus, et al., 1999) ovat herättäneet pelkoja, että askorbaatin antaminen heikentää sytostaattihoitojen tehoa (Raloff, 2000). Tämän tueksi Heaney ja kumppanit totesivat, että kasvainsolut in vitro ja ksenosiirteet hiirillä olivat resistantimpia erilaisille syövän vastaisille aineille, kun kasvainsolut käsiteltiin ennalta dehydroaskorbaatti hapolla (Heaney et al., 2008). On kuitenkin esitetty kysymyksiä, ovatko Heaneyn tutkimuksessa käytetyt koeolosuhteet kliinisesti tai biokemiallisesti relevantteja ottaen huomioon, että askorbaattihapon sijasta käytettiin dehydroaskorbaattihappoa (Espey, et al., 2009). On mainittava, että suonensisäisen C-vitamiinihoidon tavoite on saavuttaa kasvaimen sisäinen pitoisuus millimolaareina (edellä kuvatuista syistä) ja siksi askorbaatin kertymistä kasvaimiin on pidettävä etuna. Useat laboratoriotutkimukset osoittavat, että suurina pitoisuuksina askorbaatti ei haittaa sytostaatti- tai sädehoitoa ja saattaa parantaa tehokkuutta joissakin tilanteissa (Fujita, et al., 1982; Okunieff & Suit, 1987; Kurbacher, et al., 1996; Taper, et al., 1996; Fromberg, et al., 2011; Shinozaki, et al., 2011; Espey, et al., 2011). Tätä tukevat kliinisten tutkimusten meta-analyysit koskien syöpää ja vitamiineja. Johtopäätöksenä näistä tutkimuksista on, että antioksidanttiravintolisät eivät heikennä kemoterapeuttisten ohjelmien toksisuutta (Simone, et al., 2007; Block, et al., 2008).

Kliininen aineisto

Tapaustutkimuksia

Suonensisäisen askorbaattihoidon tilanne eroaa uusista kemoterapia-aineista siinä, että lääkäreiltä ei tiukasti vaadita FDA:n hyväksymistä. Tästä johtuen kliininen tutkimus yleensä tapahtui rinnan laboratoriotutkimusten kanssa. Kahden varhaisen tutkimuksen mukaan suonensisäinen askorbaattihoito voi pidentää syöpäpotilaiden elinikää odotettua enemmän. (Cameron & Pauling, 1976; Murata, et al., 1982). Riordan klinikan ryhmä on julkaissut useita tapaustutkimuksia (Jackson, et al., 1995; Riordan, et al., 1998; Riordan, et al., 1996) ja yhteistyökumppanit (Padayatti, et al., 2006; Drisko, et al., 2003). Vaikka nämä tapaustutkimukset eivät edusta sitovia todisteita samalla tavalla kuin hyvin suunniteltu III vaiheen tutkimus edustaisi, tästä huolimatta ne ovat kiinnostavia menetelmävertailussa ja antavat aihetta tuleviin tutkimuksiin sen lisäksi, että ne ovat verrattoman tärkeitä koehenkilöinä oleville yksilöille. Tässä esitetään joitakin tyypillisiä tapaustutkimuksia:

• A) 51-vuotias nainen, jolla on munuaissolukarsinooma ja keuhkometastaasi (nuclear grade III/IV), kieltäytyi kemoterapiasta ja valitsi sen sijaan suonensisäisen askorbaatin, jonka alkuannos oli 15 g. Annosta lisättiin 65 grammaan kahden viikon kuluttua. Tätä annosta jatkettiin 10 kuukauden ajan. Potilas ei saanut sädehoitoa tai kemoterapiaa. Potilas sai lisäksi kateenkorvaproteiinia, N-asetyylikysteiiniä, niasiiniamidia, betaglukaania ja kilpirauhasuutetta. Seitsemän kahdeksasta keuhkokasvaimesta hajosi. Neljä vuotta kului ilman näkyvää regressiota. Neljä vuotta myöhemmin potilaalla ilmeni uusi kasvain (vastaten pienisoluista keuhkosyöpää, ei uusiutunutta munuaissyöpämetastaasia). Potilas kuoli pian tämän jälkeen (Padayatti, et al., 2006).

• B) 49-vuotias mies, jolla oli rakkokasvain (invasiivinen 3/3 asteen nystyinen transitional karsinoomametastaasi) ja monia satelliittikasvaimia. Mies kieltäytyi kemoterapiasta ja päätti sen sijaan ottaa suonensisäistä askorbaattia. Hän sai 30 g kaksi kertaa viikossa, jatkossa 30 g kuukausittain neljän vuoden ajan. Ravintolisinä potilas otti kasvisuutetta, kondroitiinisulfaattia, kromipikolinaattia, pellavansiemenöljyä, glukosamiinisulfaattia, alfalipoiinihappoa, lactobacillus asidofiilusta, L. rhamnosusta ja seleeniä. Yhdeksän vuotta hoidon alkamisesta potilaan terveys on hyvä eikä mitään uusiutumista tai metastaasia ole (Padayatti, et al., 2006).
  
  
• C) 66-vuotias nainen, jolla on suuri diffuusinen nopeamitoosinen III vaiheen B-solulymfooma ja selkärankakasvain (läpimitta 3,5-7 cm ja 11 cm craniocaudal) osoituksena luuinvaasiosta. Nainen suostui viisi viikkoa kestävään sädehoitokuuriin, mutta kieltäytyi kemoterapiasta ja päätti sen sijaan ottaa askorbaattia suonensisäisesti ja sädehoitoa samanaikaisesti. Askorbaattia hän sai 15 g kahdesti viikossa seitsemän kuukauden ajan ja sitten kerran joka kolmas kuukausi vuoden ajan. Ravintolisinä oli koentsyymi Q10, magnesium, betakaroteeni, parasidal, B-vitamiineja ja C-vitamiinia, Parex ja N-asetyylikysteiiniä. Alkuperäinen kasvain pysyi käsin tunnusteltavana sädehoidon jälkeen ja uusi kasvain ilmestyi. C-vitamiinihoito jatkui. Kuusi viikkoa myöhemmin kasvaimia ei havaittu palpoitaessa. Uusi lymfakasvain havaittiin neljän kuukauden jälkeen, mutta vuoden kuluttua potilaassa ei havaittu merkkejä lymfoomasta. Kun kymmenen vuotta oli kulunut diagnoosista, potilaan terveys pysyi normaalina (Padayatti, et al., 2006).
  
  
• D) 55-vuotias nainen, jolla oli IIIC-vaiheen papillaarinen adenokarsinooma munasarjoissa. CA-125 oli alussa 999. Hänet leikattiin ja jatkohoitona hän sai kuusi kierrosta kemoterapiaa (paclitaxel, carboplatin) sekä askorbaattia suun kautta ja suonensisäisesti. Askorbaatti-infuusio aloitettiin 15 grammalla kahdesti viikossa. Yli 200 milligramman/dl taso saavutettiin infuusion kuluessa. Kuuden viikon jälkeen askorbaatti-infuusiota jatkettiin vuoden ajan, minkä jälkeen infuusiot vähennettiin kerraksi joka toinen viikko, ravintolisinä E-vitamiini, Q10, C-vitamiini, betakaroteeni ja A-vitamiini. Tämän kirjoittamisen aikaan ensidiagnoosista oli kulunut 40 kuukautta ja askorbaatti-infuusiota jatkettiin. Kaikki CT- ja PET-kuvaukset olivat puhtaita sairaudesta ja hänen CA-125 -arvonsa pysyivät normaaleina (Drisko, et al., 2003).

• E) 60-vuotias nainen, jolla oli IIIC munasarja-adenokarsinooma. CA-125 -arvo oli 81. Hänet leikattiin ja hän sai kuusi sykliä kemoterapiaa (paclitaxel, carboplatin) sekä antioksidantteja suun kautta. Kuuden kemoterapiatiputuksen jälkeen aloitettiin arkorbaatti-infuusiot. Infuusio aloitettiin 15 grammalla kerran viikossa ja annos lisättiin 60 grammaksi kaksi kertaa viikossa. Infuusion aikana saavutettiin yli 200 mg/dl:n askorbaattitaso. Hoito jatkui tämän raportin julkaisuhetkeen asti. Potilas sai E-vitamiinia, koentsyymi Q10, C-vitamiinia, betakaroteenia ja A-vitamiinia. Hänen CA-125 arvonsa normalisoitui yhden kemoterapiakuurin jälkeen. Ensimmäisen kemoterapiakierroksen jälkeen potilaalla todettiin jäännössairaus lantiossa. Tässä vaiheessa hän valitsi suonensisäisen askorbaatin. 30 kuukautta myöhemmin potilaalla ei ollut merkkejä sairauden uusiutumisesta ja hänen CA-125 -arvonsa pysyi normaalina. On huomioitava, että nämä tapaustutkimukset sisältävät monia eri syöpätyyppejä. Toisinaan niissä käytetään suonensisäistä C-vitamiinia kemoterapian tai sädehoidon yhteydessä ja tavallisesti niissä käytetään ravintolisiä. Useissa muissa kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin C-vitamiinin vaikutusta syöpäpotilaiden elämänlaatuun. Korealaisessa tutkimuksessa suonensisäinen C-vitamiinihoito paransi merkittävästi elämänlaatua, muun muassa väsymystä, pahoinvointia ja oksentelua oli vähemmän ja ruokahalu parani (Yeom, et al., 2007). Uudessa saksalaisessa tutkimuksessa suonensisäistä C-vitamiinihoitoa ja vakiohoitoa saavia rintasyöpäpotilaita verrattiin ainoastaan vakiohoitoa saaviin potilaisiin (Vollbracht, et al., 2011). Suonensisäistä hoitoa saavat potilaat olivat vähemmän väsyneitä, heillä oli vähemmän pahoinvointia, masennusta ja unihäiriöitä. Kaikkien oireiden voimakkuusaste hoidon ja jälkihoidon aikana oli kaksi kertaa suurempi kontrolliryhmässä kuin suonensisäistä hoitoa saaneilla. Askorbaatista johtuvia sivuvaikutuksia ei havaittu.

Vaihe I kliinisiä tutkimuksia

Suonensisäisen askorbaattihoidon turvallisuutta on tarkasteltu hiljattain julkaistussa Phase I clinical studies tutkimuksessa (Riordan, et al., 2005; Hoffer, et al., 208; Monti, et al., 2012). Ensimmäinen ykkösvaiheen tutkimus suoritettiin 24 terminaalipotilaalla (enimmäkseen maksa- ja paksusuolen syöpiä) (Riordan, et al., 2005). Tutkimuksessa käytettiin annoksia jopa 710 mg/kg/päivä. Kaavio 11 osoittaa, kuinka munuaisten toimintaan liittyvät parametrit muuttuivat hoidon kuluessa. Nämä indikaattorit pysyivät samoina tai vähenivät ajan kuluessa. Tämä on merkittävää, koska niiden odottaisi kohoava hoidon aikana, jos askorbaatilla olisi akuutti haitallinen vaikutus munuaisten toimintaan. Veren kemiat eivät osoittaneet heikentymistä munuaisten toiminnassa ja yhden potilaan tila pysyi vakaana, kun hoitoa jatkettiin vielä 48 viikkoa. Ilmoitetut haittavaikutukset (pahoinvointi, turvotus, suun tai ihon kuivuminen) olivat enimmäkseen vähäisiä. Kahdesta kolmosasteen haittavaikutuksesta kerrottiin. Ne “mahdollisesti liittyivät” vaikuttavaan aineeseen munuaiskivipotilaalla, jolla oli historia munuaiskivestä ja potilas, jolla oli alhainen kalium. Yleensä näillä potilailla oli C-vitamiinin puutos hoidon alussa ja plasman askorbaattipitoisuus ei ylittänyt 3,8 mM. Hofferin ja kumppanien suorittamassa tutkimuksessa (Hoffer, et al., 208) 24 henkilöllä, joilla oli pitkälle edennyt syöpä tai maksasairaus ja jotka eivät olleet hoidettavissa vakiohoidolla, annettiin C-vitamiinia suonensisäisesti 0,4 g/kg - 1,5 g/kg annoksina (vastaten 28 - 125 g 70 kiloisella aikuisella) kolme kertaa viikossa. Tässä tutkimuksessa saavutettiin 10 mM:n korkein plasma-arvo ilman vakavia sivuvaikutuksia. Suurempia annoksia saavien koehenkilöiden fyysinen elämänlaatu säilyi, mutta objektiivisesta vaikutuksesta syöpään ei kerrottu. Montin ja yhteistyökumppanien (Monti, et al., 2012) suorittamassa tutkimuksessa 14 potilasta sai C-vitamiinia suonensisäisesti nukleosidianalogin gemcitabine’n (kemoterapialääke) lisäksi ja tyrosiinikinaasin estäjää erlotinibiä. Havaittujen haittavaikutusten voitiin katsoa johtuvan kemoterapia-aineista, muttei askorbaatista. Mitään lisätehoa askorbaatista ei ilmoitettu olevan. Tähän saakka ykkösvaiheen tutkimukset osoittavat, että C-vitamiinia voi antaa terminaalipotilaille turvallisesti suurina annoksina (10-100 g tai enemmän). Tapaustutkimuksissa kerrottua tehoa syöpään ei kuitenkaan ole vielä havaittu. On luonnollista, että ykkösvaiheen tutkimuksissa käytettyjen terminaalipotilaiden odottaisi olevan vaikeimpia hoitaa. Tässä vaiheessa tarvitaan pitkäaikaisempia kakkosvaiheen tutkimuksia. Kirjallisuusaineistossa ilmoitetut turvallisuusseikat osoittavat, että potilailla, joilla ei ennestään ole häiriöitä munuaisten toiminnassa, ei todennäköisesti ilmene haittoja munuaisissa suonensisäisestä askorbaatista johtuen (Riordan, et al., 2005). Tapauksissa, missä ennestään esiintyy munuaisongelmia, neuvotaan kuitenkin noudattamaan varovaisuutta. Näin ollen suositellaan täydellistä verenkemia- ja virtsa-analyysiä ennen suonensisäisen askorbaattihoidon aloittamista. Campell ja Jack (Campbell & Jack, 1979) raportoivat, että yksi potilas kuoli johtuen massiivisesta kasvainnekroosista (nekroosi - solukuolema) ja verenvuodosta ensimmäisen suonensisäisen askorbaattiannoksen jälkeen. Siksi suositellaan, että hoito aloitetaan pienellä annoksella käyttämällä hidasta tiputusta. Hengenvaarallinen hemolyysi voi sattua, jos potilaalla on glukoosi-6-fosfaatti-dehydrogenaasin puutos. Näin ollen suositellaan, että G6PD-taso arvioidaan ennen hoidon aloittamista. Hoito voi aiheuttaa kontraindikaatioita tilanteissa, missä nesteiden, natriumin tai kelaation kertyminen saattaa aiheuttaa vakavia ongelmia. Tällaisia tilanteita ovat sydämen vajaatoiminta, turvotus, vesipöhö, krooninen hemodialyysi, epätavallinen liikarauta ja riittämätön nesteytys tai virtsan huokostimäärä (urine void volume) (Rivers, 1987).

Riordanin suonensisäinen C-vitamiiniohjelma

Hyväksymiskriteerit ja hyväksytyt

1) Hoidettavaksi hyväksytään sellaiset potilaat, joiden vakiohoito on epäonnistunut, sellaiset, jotka etsivät keinoja tehostaa vakiosyöpähoitoa, sellaiset, jotka pyrkivät vähentämään syövän vakiohoitojen rankkuutta ja sivuvaikutusten karsinogeenisuutta, sellaiset, jotka pyrkivät jatkamaan remissioaikaa terveyttä parantavilla strategioilla, sellaiset, jotka kieltäytyvät vakiohoidosta, mutta haluavat jatkaa primaarista vaihtoehtohoitoa.

2) Potilaan (huoltajan tai laillistetun hoitajan) on allekirjoitettava hoitosuostumus tai jätettävä lomake suonensisäiseen C-vitamiinihoitoon. Potilaalla ei saa olla merkittävää psykiatrista häiriötä, loppuvaiheessa olevaa kroonista sydänsairautta tai muita hallitsemattomia sairauksia.

3) Hankittava perustason ja seulontalaboratoriotutkimukset:

• seerumin kemiapaneeli elektrolyytteineen 
• täydellinen verenkuva differentiaaleinee
• punaverisolujen G6PD (pitää olla normaali) 
• täydellinen virtsa-analyysi

4) Jotta potilaan vaste suonensisäiseen C-vitamiinihoitoon voidaan kunnolla arvioida, on hankittava täydelliset potilastiedot ennen hoidon aloittamista:

• kasvaintyyppi ja vaihe sekä operatiiviset raportit, patologin raportit, erikoistoimenpideraportit ja muiden vaiheiden tiedot. (Uudelleen vaiheistus saattaa olla välttämätöntä, jos uusiutumien ja oireiden eteneminen on tapahtunut diagnoosin jälkeen.
• asiaankuuluvat kasvainmarkkerit, CT, MRI, PET-kuvaus, luustonkuvaus ja röntgen.
• aikaisemmat syöpähoidot, potilaan vaste kuhunkin hoitotyyppiin sekä sivuvaikutukset.
• potilaan toiminnallinen tila ja toimintakykyluokitus (ECOG).
• potilaan paino

Varotoimenpiteet ja sivuvaikutuksetRiordan klinikan kokemus yli 40 000 suonensisäisestä C-vitamiinihoidosta on osoittanut, että sivuvaikutukset ovat harvinaisia. On kuitenkin varotoimenpiteitä ja mahdollisia sivuvaikutuksia, jotka on huomioitava.

1. On havaittu, että insuliinia saavat diabeetikot tulkitsevat väärin glukoosiarvoja. On tärkeää tähdentää tätä ohjelmaa syöpähoitona diabeetikoille käyttäville hoitajille seuraavaa: suonensisäinen C-vitamiini suurina yli 15 gramman annoksina aiheuttaa vääriä positiivisia sormenpään glukoosimittaustuloksia (elektrokemiallinen menetelmä). Lue eri glukoosimittareista (Jackson & Hunninghake, 2006). Annoksesta riippuen väärä positiivinen glukoosiarvo ja toisinaan “positiiviset ketoniarvot” saattavat kestää kahdeksan tuntia infuusion jälkeen. Suonesta otettu veri ja käytettynä laboratoriossa käyttämällä heksokinaasiseerumia glukoosimenetelmä ei kärsi! Elektrokemiallinen liuska ei kykene tekemään eroa askorbiinihapon ja glukoosin välillä korkeilla pitoisuuksilla. Suun kautta otetulla C-vitamiinilla ei ole tätä vaikutusta. Varoittakaa diabetespotilaita tästä mahdollisesta komplikaatiosta! Diabeetikot, jotka haluavat tietää verensokeriarvonsa, täytyy otattaa veri suonesta käyttämällä laboratoriota, joka käyttää heksokinaasia glukoosin määrittämiseen.
2. Kasvainnekroosi eli kasvainlyysisyndrooma on raportoitu yhdellä potilaalla suuren suonensisäisen C-vitamiiniannoksen jälkeen (Campbell & Jack, 1979). Tästä syystä ohjelma alkaa aina pienellä 15 gramman annoksella.
3. Akuutista oksalaattineuropatiasta (munuaiskivet) raportoitiin yhdellä potilaalla, jolla oli munuaisten vajaatoiminta ja joka sai 60 grammaa C-vitamiinia suonensisäisesti. On huolehdittava riittävästä munuaisten toiminnasta, nesteytyksestä ja virtsanpoistokyvystä ennen suonensisäistä C-vitamiinihoitoa suurella annoksella. Kokemuksemme mukaan kalsiumoksalaattikivien esiintyminen suonensisäisen C-vitamiinihoidon aikana tai sen jälkeen on kuitenkin vähäistä (Riordan, et al., 2005).
4. Hemolyysistä on raportoitu potilailla, joilla oli G6PD-puutos annettaessa C-vitamiinia suonensisäisesti suurina annoksina (Campbell, et al., 1975). G6PD-taso tulisi selvittää ennen hoidon alkamista. (Riordan klinikalla G6PD -arvot ovat tuottaneet viisi poikkeuksellisen alhaista tasoa. Myöhempi suonensisäinen C-vitamiini 25 grammalla tai vähemmällä ei tuottanut hemolyysiä tai haittavaikutuksia.
5. Infuusiokohdassa saattaa esiintyä ärsytystä, kun annetaan suoneen eikä porttiin. Näin voi tapahtua infuusion ylittäessa 1,0 grammaa/minuutti. Ohjelmassa ehdotetaan magnesiumia vähentämään ärsytyksen ja kouristuksen esiintymistä.
6. Suonensisäisen C-vitamiinin kelatoivasta vaikutuksesta johtuen jotkut potilaat saattavat valittaa vapinaa alhaisesta kalsiumista tai magnesiumista johtuen. Lisäämällä liuokseen 1,0 ml MgCl:ää ratkaisee tavallisesti tämän. Jos puutos on ankara, se voidaan hoitaa antamalla suoneen 10 ml kalsiumglukonaattia 1,0 ml per minuutti.
7. Syöminen ennen infuusiota on suositeltavaa verensokerin heilahdusten vähentämiseksi.
8. Ottaen huomioon suonensisäisen C-vitamiinin kuljetukseen käytetyn nesteytyksen, mikä tahansa sairaus, jota liika neste tai natrium pahentavat (suonensisäinen askorbaatti puskuroidaan natriumhydroksidilla ja -bikarbonaatilla), on suhteellinen kontraindikaatio eli sydämen vajaatoiminta, askitis, turvotus jne.
9. C-vitamiinihoidossa on raportoitu joistakin raudan ylikuormitustapauksista. Olemme hoitaneet yhden hemokromatoosipotilaan suurella suonensisäisellä C-vitamiiniannoksella ilman haittavaikutuksia tai merkittäviä muutoksia rautatilassa.
10. Kuten missä tahansa suonensisäisessä infuusiossa, suotautumien (infiltration) on mahdollista. Tämä ei tavallisesti ole ongelma, kun käytetään portteja. Hoitohenkilökuntamme on todennut, että #23 perhosneulojen käyttö matalaan työnnettynä on hyvin luotettava suodattumisen ollessa harvinaista (riippuen potilaan suonien tilasta!)
11. Suonensisäinen C-vitamiini tulisi vain antaa tiputtamalla hitaasti 0,5 g/per minuutti. (1,0 grammaan asti/per minuutti ovat yleensä siedettyjä, mutta tarkka seuranta on aiheellista. Potilaat voivat saada pahoinvointia, vapinaa ja viluisuutta.)
12. Sitä ei koskaan pidä antaa ruiskeena suonensisäisesti (IV push), koska osmolaalisuus suurina annoksina saattaa aiheuttaa pintasuonien sklerosoivuutta. Sitä ei myöskään pidä antaa lihakseen tai ihonalaisesti. Oheisessa taulukossa luetellaan eri nestemäärien laskettu osmolaalisuus. Kokemuksemme on, että useimmat potilaat sietävät alle 1200 mOsm/kg H2O olevan osmolaalisuuden. Infuusio pienellä määrällä (0,5 g per minuutti) vähentää myös toonisuutta, vaikka jopa 1,0 g per minuutti voidaan käyttää suuremman suonensisäisen C-vitamiinisaturaation saamiseksi. (Seerumin osmolaalisuuden mittaaminen on suositeltavaa tällä annostuksella.
13. Tällä hetkellä käytämme natriumaskorbaattia Ascorbate Mass (g) Vol†(cc)(†500 mg/mL stock)

Laimennussuositus ja osmolaalisuus Dilutem Osm/L15 g-------------****** from Merit Pharmaceuticals, Los Angeles, CA, 90065.

Hoito suonensisäisellä C-vitamiinilla

Kun kaikki ylläolevat varotoimenpiteet on tehty ja potilaalta saatu tietoon perustuva suostumus, lääkäri aloittaa kolmella perättäisellä suonensisäisellä C-vitamiini-infuusiolla 15, 25 ja 50 gramman annoksilla. Plasman C-vitamiinitasoa seurataan. Sillä määritellään potilaan hapettumistaakka niin, että seuraavat C-vitamiini-infuusiot voidaan annostella optimaalisti. Kolmea ensimmäistä infuusiota seurataan suonensisäisen C-vitamiinin jälkeisellä plasman C-vitamiiniarvolla. Kuten edellä todettiin (tieteellinen perustelu), tutkimus ja kokemus on osoittanut, että kun plasman huippupitoisuudeksi saadaan 20 mM:n (350-400 mg/dl), hoitotavoitteen saavuttaminen on tehokkainta. (C-vitamiini-infuusion tuottaman plasman 780 mg/dl -pitoisuuden ei ole havaittu aiheuttavan toksisuuden lisääntymistä.) Ensimmäisen 15 gramman suonensisäisen C-vitamiinin tuottama plasman taso on osoittautunut kliinisesti ohjeelliseksi: alle 100/dl korreloi oksidatiivisen stressin kanssa johtuen oletettavasti suuremmasta kasvainkuormasta, kemo/sädehoito-vaurioista, piilevästä infektiosta tai muusta hapettumisvauriosta kuten tupakoinnista.

Kolmen ensimmäisen suonensisäisen C-vitamiinihoidon jälkeen voidaan jatkaa joko 25 g:n tai 50 g:n annoksella (lääkärin harkita) kahdesti viikossa, kunnes plasma-arvot suonensisäisen C-vitamiinin jälkeen ovat tulleet laboratoriosta. Jos ensimmäisen 50 gramman jälkeinen taso ei yllä 350-400 mg/dl:n hoitotasolle, uusi suonensisäisen C-vitamiinin arvo pitää ottaa seuraavan 50 gramman suonensisäisen C-vitamiinin jälkeen. Jos terapeuttinen taso saavutetaan, hoitoa jatketaan 50 grammalla kaksi kertaa viikossa siten, että infuusion jälkeinen tila mitataan kuukausittain tehon varmistamiseksi. Jos terapeuttista tasoa ei saavuteta, annosta lisätään 75 grammaan per infuusio neljän infuusion ajan, minkä jälkeen mitataan plasman taso. Jos potilas on edelleen subterapeuttisessa tilassa, suonensisäistä annosta lisätään 100 grammaan. Jos potilas on neljän infuusion jälkeen edelleen subterapeuttisessa tilassa, hänellä saattaa olla piilevä infektio, hän saattaa tupakoida salaa tai kasvaimen kasvu on edennyt. Näiden mahdollisuuksien tarkistuksen jälkeen hoitava lääkäri voi päättää lisätä 100 gramman suonensisäisen C-vitamiiniannoksen kolmeksi kerraksi viikossa. Yli 100 grammaa ylittäviä infuusioita ei suositella ilman seerumin asmolaalisuuden testausta ennen infuusiota ja sen jälkeen, minkä tarkoituksena on säädellä infuusiota pysymään lähellä fysiologista osmolaalisuusaluetta. Jos suurempia annoksia ei siedetä tai kasvain laajenee terapeuttisen tason saavuttamisesta huolimatta, pienemmät annokset voivat silti parantaa suonensisäisen C-vitamiinin biologisia hyviä puolia, muun muassa vahvistamalla immuunivastetta, lievittämällä kipua, parantamalla ruokahalua ja hyvinvoinnin tunnetta. Hyvin pienet lapset tarvitsevat erityisen annostuksen. Pienet alle 50 kiloa painavat potilaat, joiden kasvaintaakka on pieni eikä heillä ole infektioita, tarvitsevat 25 gramman C-vitamiini-infuusion 2 x viikko terapeuttisen alueen ylläpitämiseksi. Suurikokoiset 100 kg painavat potilaat, joiden kasvaintaakka on suuri tai heillä on infektio, tarvitsevat todennäköisemmin 100 gramman infuusion 3 x viikko. Suonensisäisen C-vitamiinin plasma-arvot toimivat erinomaisena kliinisenä oppaana tähän erityisannostukseen. Kokemuksemme mukaan valtaosa syöpäpotilaista tarvitsee 50 gramman suonensisäisen C-vitamiini-infuusion 2-3x/viikko plasman suonensisäisen C-vitamiinin ylläpitoon terapeuttisella alueella pitkään. Neuvomme potilaita ottamaan C-vitamiinia suun kautta vähintään 4 grammaa päivässä, erityisesti päivinä, jolloin infuusioita ei anneta. Tapauskohtaisesti suositellaan myös alfalipoiinihappoa suun kautta.

Johtopäätöksiä

C-vitamiinia voidaan turvallisesti antaa suonensisäisesti enintään 100 gramman annoksina edellyttäen, että noudatetaan tässä raportissa esitettyjä varotoimenpiteitä. Näillä annoksilla suurin plasman askorbaattipitoisuus voi ylittää 20 mM. Potilaille suonensisäisesti annetulla C-vitamiinilla on useita hyötyjä, jotka tekevät siitä ihanteellisen tukihoidon:

• Syöpäpotilailla on usein C-vitamiinin puutos ja suonensisäinen C-vitamiini on tehokas keino täydentää kudosten varastot
• Suonensisäisen C-vitamiinin on osoitettu parantavan syöpäpotilaiden elämänlaatua useilla mittaustavoilla mitattuna.
• Suonensisäinen C-vitamiini vähentää tulehdusta (CRP-tasoilla mitattuna) ja proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa.
• Suurina pitoisuuksina askorbaatti on valikoivasti toksinen kasvainsoluille ja ehkäisee angiogeneesiä. Seuraava avainvaihe suonensisäisen C-vitamiinin käytön tutkimuksessa olisivat II vaiheen tutkimukset, joista joitakin on jo tekeillä. Suonensisäisellä C-vitamiinilla saattaa olla useita muita käyttötarkoituksia kuten infektioissa, nivelreuman ja ADHD:n hoidossa sekä muissa psyykkisissä häiriöissä, joihin tulehdukset saattavat myötävaikuttaa.
  
  Suomennos Jussi Yli-Panula
  Lähde doctoryourself